在太阳啤酒营业部工作的神咲雫，某天接到调往新设立的葡萄酒事业部的命令。身为世界级葡萄酒评论家神咲丰多香的儿子，雫却从未喝过葡萄酒。正当他因这突如其来的内部通知而感到困惑时，丰多香的讣告传来了。丰多香在遗嘱中将遗产留给了雫以及他的养子——年轻的天才葡萄酒评论家远峰一青。遗嘱中写道，凡能准确说出他精选的12款伟大葡萄酒及其巅峰之作——那瓶名为“神之雫”的梦幻佳酿的名称及年份者，将获得全部遗产。对葡萄酒一无所知的雫，向偶然结识的侍酒师见习生紫野原美雅寻求帮助。美雅在店铺的酒窖里与雫一同寻找葡萄酒时，不慎打碎了那瓶掌握着商谈关键的梦幻葡萄酒——亨利·贾耶的“克洛·帕兰图”。

为了寻找能替代亨利·贾耶1999年份“克洛·帕兰图”的葡萄酒，雫和美雅匆匆赶往银座。经美雅常去的葡萄酒酒吧老板兼侍酒师藤枝史郎的介绍，两人前往公园拜访某位人士。那人察觉到雫拥有超乎常人的嗅觉后，递出了一瓶埋在土里的“那瓶酒”。与此同时，在店里，店主兼社长美岛壮一郎与商务谈判对象安妮·吉尔马尔实现了时隔15年的重逢。美岛品尝了雫和美雅准备的替代葡萄酒后，察觉到了安妮的真实心意。看到两人这样的情景，雫也对丰多香留下的“告别之酒”产生了兴趣。收到遗嘱一周后，雫与一青一同品尝了“告别之酒”，不禁想起已故的母亲，热泪盈眶。

雫下定决心调往葡萄酒事业部。宫比也作为顾问加入了葡萄酒事业部。决心寻找“神的泪滴”和“十二使徒”的雫，前往负责丰多香遗产继承事宜的律师雾生凉子处，开始阅读此前托付给她的遗嘱。此时出现的一青向雫提议，不如两人一起解开关于“十二使徒”之一的相关记载。雫表示同意后，两人从雾生那里听到了关于“第一使徒”的描述。一青甚至已经推测出了产地，而雫却完全毫无头绪。当她为了寻找线索在街上漫步时，突然闻到了一股花香。循着香气来到一家画廊，那里挂着一幅由失忆画家水泽香织创作的画作，描绘了她记忆中那瓶葡萄酒所引发的心象风景。雫觉得，这幅画正是“第一使徒”形象的写照。

雫正在寻找画家水泽香织——这位“第一使徒”的线索——失忆中那瓶葡萄酒的踪迹。她认为香织曾被丈夫阻止饮用的勃艮第葡萄酒中藏有线索，于是化身侍酒师，在美岛的一家法国餐厅里，将客人点的一瓶瓶葡萄酒逐一品尝。就在这时，当她品尝了身为客人的音乐家真壁宗助所点的葡萄酒后，察觉到了一件事。数日后，香织带着丈夫水泽再次造访这家餐厅，当她品尝了雫侍酒的葡萄酒后，终于找回了失去的记忆。雫确信这款酒就是“第一使徒”。另一方面，一青也通过自身的经验和想象力，找到了99%确定是“第一使徒”的葡萄酒。两人特意没有进行试饮，而是各自将自己认为是“第一使徒”的葡萄酒带到了神咲府邸。

本间长介被分配到了葡萄酒事业部。本间对意大利葡萄酒情有独钟，甚至在自己的办公室里专门设有一个仅存放意大利葡萄酒的酒窖。不过，他似乎拥有仅凭气味就能分辨意大利葡萄酒和法国葡萄酒的嗅觉。刚一上任，本间便宣布太阳啤酒葡萄酒事业部今后将只经营意大利葡萄酒。面对这一擅自制定的方针，雫感到十分恼火，对本间进行了激烈反抗。看不下去两人争执的河原毛和美雅，提议举办一场意大利葡萄酒与法国葡萄酒的品鉴会，让员工们自行选择。正在考虑品鉴会用酒的雫，某天目睹了一名男子接连砸碎葡萄酒的场景。询问情况后，她得知由于一青发表的恶评文章，该男子的店铺里顾客和员工都消失了。

葡萄酒事业部迎来了大额合同的机会。客户正是宫比初中时的同班同学兼初恋对象——高杉。高杉为了开设一家专门经营顶级食材和酒类的超市，要求他们仅精选以一级庄玛歌为首的著名高档葡萄酒。对于高杉仅凭价格和知名度来衡量葡萄酒价值的观念，雫和本间难以认同。面对仿佛判若两人的高杉，美弥恳求他将他们自己挑选的葡萄酒与高杉所说的高级葡萄酒进行对比品鉴后再做判断。高杉提出条件：如果推荐的葡萄酒与玛歌相去甚远，他就将美弥挖角到自己的公司，并接受了这一请求。为选酒而苦恼的涩々と本间等人，为了获得线索，前往了同样是美弥初中同学、经营葡萄酒专卖店的石河兄弟那里。

为了向高杉证明“并非只有名酒才算一流”，雫、宫比和本间四处奔走寻找葡萄酒。雫向一青求助，成功找到了虽属大年份却品质平平的1975年份玛歌。为了寻找同年份中等级较低但品质却超越玛歌的葡萄酒，他们拜访了罗贝尔，却被告知要将一封信送往葡萄酒学校。抵达后，三人被带到了洗碗区。他们一边洗碗作为支付罗贝尔酒款的抵价，一边品尝了品鉴会上剩下的500多种波尔多葡萄酒，却始终没能找到那瓶令他们心满意足的最后一款。就在这时，高杉给美雅打了电话，两人决定一起去吃饭。美雅追问高杉，自学生时代以来他发生了什么变化。

关于“第二使徒”的记载已公布。雫和一青以线索“蒙娜丽莎”为提示，各自展开了搜寻。雫造访神咲宅邸时，与推理小说家夏八木舞子重逢。夏八木向雫倾诉，自己收到了一瓶贴着漆黑标签的奇怪葡萄酒。随酒附带的信中写着“若查不出这瓶酒的真面目，你就死定了”这样堪称恐吓的内容，雫决定着手破解这个谜团。数日后，雫造访夏八木家，将那瓶葡萄酒作为伴手礼送给她，却被对方以“我不喝第二瓶酒”为由拒绝了。另一方面，一青认为要寻找“第二使徒”必须具备“渴求”，在塔克拉玛干沙漠中徘徊时，他遇到了母亲是日本人的女子罗兰。

在出版纪念派对上，夏八木喝下来源不明的葡萄酒后突然昏倒。当她在医院恢复意识时，雫向她坦白，是故意只让夏八木喝了那杯有问题的葡萄酒。得知此事后，夏八木开始倾诉自己喝下毒酒时的内心感受。另一方面，身处塔克拉玛干沙漠的一青正与罗兰一同逃离盗贼的追捕。将“渴求”推向极致的一青，在零度以下的沙漠中神志恍惚之际，喝下了罗兰从沙中挖出的葡萄酒，并由此找到了自己一直追寻的答案。究竟“第二使徒”蒙娜丽莎会对涩子还是一青展露微笑呢？

木户龙介作为新成员被分配到葡萄酒事业部。木户一上来就脱口而出“葡萄酒我喝不来”，很快惹恼了本间，于是滴被指派为他的指导员负责培养他。为了寻找“能让不想喝酒的人产生想喝酒心情的葡萄酒”，两人前往了轻井泽的那座别墅——那里正是滴曾经试图偷喝丰多香藏酒的地方。多亏别墅管理员村越的周到安排，两人得以进入地下的酒窖。看着数万瓶葡萄酒以及附在酒瓶上的品鉴笔记，雫不禁思念起丰多香。回到东京后，“第三使徒”的记载逐渐被解开，然而……

雫和一青分别将各自认为是“第三使徒”的葡萄酒带到了神咲宅邸。然而两人判断失误，被罗贝尔宣告“两人均无资格”。见两人坚持央求“再给一次机会”，罗贝尔不忍心，便给予了他们三天的宽限期。品尝了“吉贡达斯”后，雫确信第三使徒“乡愁”的葡萄酒是由“与其说是古藤，不如说是老藤”的歌海娜酿造而成的。在高杉的超市试饮相关葡萄酒时，她从用葡萄酒软木塞制作的古树艺术品中嗅到了“第三使徒”的气息。另一方面，一青为了寻找“第三使徒”的线索，独自一人在游乐园度过了整整三天。当他凝视着旋转咖啡杯时，记忆逐渐被拉回了童年时代。

围绕再次降临的“第三使徒”的对决之日。当雫与一青两人同时进行品鉴时，胜负却迎来了意想不到的结果。回归繁忙日常的一青，正面临着一场“绝不容许失败”的宴请。罗兰被委以管理这款重要葡萄酒的重任。然而，真纪对罗兰心怀不满——多年来作为赞助人一直支持自己，却被一青另眼相待——于是暗中使坏，让对方端出了变质的葡萄酒。一青将如何渡过这场危机？另一方面，深感自己拖了一青后腿的罗兰，认定自己不该留在一青身边，于是下定决心返回祖国。

“第四使徒”是以“初恋”为主题的故事。一青以“寻找人”为由前往横滨的一家酒吧，与名叫杰克的男子重逢。另一方面，葡萄酒事业部收到了音乐家真壁宗助发给雫的委托，希望她在以豪华邮轮为舞台的葡萄酒与音乐活动中负责葡萄酒的搭配。在这场以“初恋”为主题的音乐会上，他们需要寻找一款与日本小提琴家秋想名谁的音乐相得益彰的葡萄酒。巧合的是，雫与15年前在法国相遇过的想名谁再次重逢。对于雫来说，那个“绝不可能忘记”的音色，听起来却比当年更加凄凉……

神咲家别墅地下酒窖里有5瓶葡萄酒被盗。这些都是再也无法买到的珍贵葡萄酒，总价值据称超过1000万日元。在作案可能发生的时间段内造访过宅邸的嫌疑人共有4人。令人惊讶的是，其中竟然包括罗贝尔。赶到神咲宅邸的雫与一青，为了了解被盗葡萄酒究竟价值几何，品尝了丰多香留给两人的、距今已有100多年历史的“玛歌酒庄”葡萄酒。两人被其绝妙的口感深深震撼，于是达成共识，决定破案并从犯人手中追回这些葡萄酒。他们邀请罗贝尔以外的3人前往轻井泽的别墅，试图将真凶揪出来。“美酒与谜案”的故事，此刻拉开帷幕。

在雫和一青的策略下，神咲家别墅地下酒窖中偷窃葡萄酒的犯人身份得以查明。然而，此人背后却有着令人同情的缘由。就在此时，他们接到一条消息：那里还存放着数千瓶已无法辨认品牌名称的葡萄酒。据说，如果能在3天内完成这批藏酒的鉴定，就能救下那名犯人。为了充分发挥各自的专长，雫和罗兰通过香气进行鉴定，而美雅和一青则从瓶盖封条、软木塞以及葡萄酒的保存状态着手进行识别。在工作过程中，一青高度评价了美雅的工作态度和对葡萄酒的热忱，并邀请道：“希望她能加入我们的团队。” 另一方面，雫在与罗兰共同筛选葡萄酒的过程中，也对她的味觉、嗅觉以及敏锐的感性赞叹不已。到了第三天，再次聚首的雫一行人，开始对鉴定出的葡萄酒进行品鉴。

在能眺望富士山的丰多香别墅里，有人朗读了“第五使徒”。罗贝尔一听，便警告雫和一青：“做好牺牲生命的准备。”两人察觉到“第五使徒”所指的正是马特洪峰，于是各自下定决心登顶，并前往了瑞士。抵达马特洪峰山脚下的城镇采尔马特后，雫与在飞往瑞士的飞机上结识的空乘人员山下真纪一同寻找登山向导，但因未提前预约而被拒之门外。她们抱着最后一线希望走进了一家类似葡萄酒酒吧的店铺，却被店主安迪以“只为了解山情的登山者提供向导服务”为由拒绝了。正当她们准备放弃离开时，店主递来一瓶葡萄酒，说道：“如果能猜出这瓶酒产自哪个国家，我就带你们登山。”

为了获取《第五使徒》的线索，雫与一青分别沿着不同的路线向马特洪峰峰顶进发。然而，两人很快便亲眼目睹了这座“魔山”的真面目——天气转瞬之间便急剧恶化。在安迪的带领下，雫沿着迂回路线艰难前行；而一青则几乎没怎么休息，便沿着受天气影响直接的赫恩利路线以高速前进。当他们终于遭遇了连动弹都困难的暴风雪时，向导豪沃尔对一青说：“再往前走下去是不可能的了”，并敦促他下山。然而一青却表示，攀登马特洪峰“比生命更重要……”，并决心独自继续攀登。在愈发猛烈的暴风雪中，一青开始听见母亲仄香的幻听……